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天地之间灵韵万生，沧海桑田的数千年中，孕育了无数玄妙而诡谲的族群。妖、魔为一己贪念蚕食弱小的人类，力求生存的人类中随之诞生了一些拥有特殊能力的人。其中更有可化腐朽为神奇之人，仅凭一支画笔，便可为人重塑筋骨，易容改貌，世间称之为画皮师。画皮师自古以来都遵循着古训，一师一徒秘传着画皮的法术。直到最后一代画皮师遇到一种靠食人脸皮来维持容貌的妖。
这一代的画皮师方祭(蔡俊涛 饰)与徒弟穆一骞(芮伟航 饰)一起游历四方行医救人，在途径龙湖镇时遇到了一桩突发的扒皮灭门案。穆一骞误被做嫌疑犯抓进了衙门，方祭在调查案件时偶然救下了扒皮案中的唯一幸存者珊瑚(尹玲 饰)，随后又遇到了同样在调查此案的捉妖师梁佑言(赵威霖 饰)。随着案件真相的揭开，方祭发现这次事件的背后竟然隐藏着三十年前的一段秘密往事，由此引发了一场人与妖的正邪大战。